自麻醉药物问世170多年来，人们对其机制进行了大量研究，提出百余种假说，其中比较重要的有 “脂溶性学说”、“突触学说”等。但学界认为单个学说无法涵盖完整的麻醉机制，麻醉作用应该是多效应、多机制、多部位和多靶点的，即麻醉包括镇静、镇痛、肌松、催眠、抑制应激等诸多效应，因此没有所谓单一的“麻醉”受体 。目前麻醉药物分子生物学机制方面的研究已不足以全面反映麻醉的整体效应。

脑电图（electroencephalogram, EEG）采集大脑皮质的电活动，是兴奋性和抑制性突触后活动的总和。越来越多的证据表明，其可以直接或间接地反映麻醉药物作用的可能机制 ，包括不同麻醉药物作用优势脑区，不同皮质脑区之间的关联以及其与丘脑，脑干的功能连接等。

因此，本文就EEG在不同麻醉药物作用下分段频谱的特征以及其在麻醉药物影响脑网络作用机制及脑功能连接研究中的应用进行综述，以期从神经电生理角度探讨麻醉药物的作用原理，为进一步深入探寻麻醉药物作用机制提供一定的理论依据。 

1 EEG的基本概念        

自20世纪20年代Hans Berger从人类头皮表面记录到脑电活动至今已有近百年的历史。EEG是从颅外头皮或颅内记录到的局部神经元电活动的总和。从临床医学的角度来讲，EEG是评价脑功能状态的一个敏感指标，被应用于中枢神经系统疾病的诊断和研究，近年来也被广泛用于心理学、认知、意识状态等研究领域。EEG是由频率、波幅、位相、波形等基本要素组成。EEG分析就是研究这些基本要素及其相互关系，并进一步分析其在时间序列及空间分布的特征。

脑电波根据频率由大到小主要分为γ、β、α、θ和δ 5个频带。α波是EEG中具有标志性的节律，呈8~13 Hz，一般在闭眼且精神放松的状态下出现，以枕区电压最高，睡眠期的纺锤节律在频率上与α波相似，但因为其出现在人的睡眠状态，所以不是严格意义上的α节律；β波和γ波是大脑工作状态时的快波活动；θ波和δ波则是睡眠时大脑的主要脑波；波幅也称电压，其与功率呈正相关，可反映能量的大小；调节调幅指调节脑波频率及振幅变化的能力，反映脑波的稳定性；位相代表脑电波形与时间的关系，在有脑局部病变时，异常棘、尖波的位相关系可作为病变定位的参考；脑波根据其不同的形态可分为正弦波、棘波、尖波以及复合波等；脑波的分布形式则包括广泛性、一侧性以及局灶性等；脑波的出现方式可分为活动、节律、爆发、阵发以及偶发等多种模式。

常规EEG一直沿用目测分析法，主要分析脑波的基本频率，波幅以及波形特点。以定性为主的分析方法无法提取脑电活动所包含的丰富信息，难以满足临床和研究的需求。近年来脑电分析方法不断推陈出新，包括分析脑电信号频率特征的频域分析、提取波形特征的时域分析、将EEG数据在头皮表面的空间分布以色彩差直观显示出来的脑电地形图、交叉频率耦合、脑功能连接等 。

在麻醉药物作用下，脑电的基本特性会发生改变，包括整体神经元放电减少，减慢波形并增加其同步性 。麻醉过深时会发生爆发抑制，这是麻醉深度算法开发中最重要的时域技术之一，其特征为高频、高振幅波与平坦迹线交替，有文献报道爆发抑制可能与术后谵妄有关 。

2 不同麻醉药物的EEG功率谱特征        

麻醉药物与一个或多个靶点结合，通过神经元超极化改变神经活动，导致神经抑制增加或突触激发减少，这种在分子水平上的作用会影响大脑的电活动，从而引起EEG的特定变化 。不同麻醉药物会产生不同的脑电动力学改变，这与药物分子机制有关（图1）。改变意识状态的常见麻醉药物包括γ‑氨基丁酸A型（gama‑aminobutiric acid type A, GABAA）受体激动剂、阿片受体激动剂、NMDA受体拮抗剂和α2受体激动剂等。下文就不同药物的EEG频谱特征进行分述。

2.1　丙泊酚

2.1.1　丙泊酚作用时皮质脑电特征

丙泊酚的作用机制是与GABAA受体结合，开放氯离子通道，使突触后神经元超极化，进而产生抑制作用。GABA能抑制中间神经元广泛分布在大脑皮质，并在相应部位产生作用，引起意识的改变。丙泊酚对EEG的影响与其呈剂量相关，低浓度时前额区α波活动增多，β波百分比增加，γ波功率降低，大剂量时出现δ波、θ波和突发的电抑制 。有研究发现人在清醒时，α波主要分布在枕叶皮质中，而在丙泊酚用药后，α波前移至前额区，呈中高度空间连贯，同时枕区的α波裂解，这一过程称为前部化 。因此，该学者认为枕区α波的丧失和额叶α波的空间连贯性增加可能是丙泊酚引起意识改变时的特征性EEG表现。该效应被认为是基于a4b2d受体对腹侧丘脑神经元的麻醉敏感性的表达。这些神经元投射到额叶皮质，夹带它们的活动，相反，向后突出的丘脑核不表达这些受体 。全身麻醉相较于睡眠是一种更深层次不可唤醒的状态，其可能的原因在于虽然药物引起的α波活动发生在与睡眠纺锤波类似的频率范围和空间分布中，但不同于睡眠纺锤波具有几秒的不应期以及瞬时包络的特征，药物诱导的α波活动不表现出这样的不应期，呈空间连贯。故两者似乎在解剖学上，在生理学上都是不同的 。

2.1.2　丙泊酚深部EEG光谱和相位‑幅度耦合特征

相位‑幅度耦合是低频相位对高频振幅的调节作用，即游走全脑的低频波干扰处理局部任务的高频波，并且耦合的强度以任务相关的方式在大脑区域上不同，响应于感觉、运动和认知功能的改变 。Huang等 在研究中发现丙泊酚给药后，α波功率的增加不仅集中在额叶皮质，在多个深层脑区普遍存在，尤其是前扣带皮质和丘脑。在前扣带皮质中他们观察到α‑γ相位‑幅度耦合，但在其他脑区则没有看到这一现象。因此他们认为前扣带皮质中的α‑γ相位‑幅度耦合和α波的中高度连贯可能是丙泊酚引起意识改变的特定标记。另外，他们的研究显示α节律在左右前扣带皮质之间呈现双向信息流，但从左到右的流动更强。虽然还不能清楚地解释丙泊酚麻醉期间这种半球侧向化的原因，但目前学界认为可能的解释是从丘脑到两个皮质记录位点的α波的时间延迟是不同的，皮质半球之间的相互作用可能是丘脑‑皮质相互作用的间接反映 。

2.2　 苯二氮卓类药物

 苯二氮卓类药物（如地西泮、咪达唑仑等），常用于镇静、催眠、抗癫痫或抗焦虑治疗，这类药物是通过脑内苯二氮　　　　受体发挥作用的。该受体是GABA受体复合物的正性调节亚单位，其在GABA的介导下使细胞膜氯离子内流增加，从而产生突触后抑制性电位，引起细胞超极化，提高神经元兴奋阙值。低剂量 苯二氮卓类药物可引起广泛性α及β活动增加，以双侧额颞部为著，大剂量时也增加慢波活动。其对睡眠周期的影响表现为缩短睡眠潜伏期，增加非快速眼动睡眠Ⅰ~Ⅱ期。由于其作用机制与丙泊酚相同，因此其EEG特征也与丙泊酚相似。

2.3　阿片类药物

阿片类药物作为经典的镇痛药物，作用于μ、κ和δ受体产生镇痛作用。到目前为止，阿片类药物对于脑电的影响尚未有统一的定论。张丹等 推测β1和δ频段功率百分比分别呈剂量依赖性的减少和增多，可能是阿片类药物产生足够镇痛的指标。但其他学者认为α波对于阿片类药物的起效是更敏感的 。

2.4　右美托咪定

右美托咪定是一种高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，具有镇静、部分镇痛和抗焦虑的作用，在围手术期应用广泛。右美托咪定与从蓝斑突出的神经元上的突触前α2肾上腺素能受体结合，引起神经元超极化和去甲肾上腺素释放减少，这些神经元的激活以及其对中脑和桥脑唤醒中心的抑制都会产生镇静状态。一直专注于麻醉药物脑电研究的Akeju和Brown 在右美托咪定镇静过程中观察到的慢δ波以及纺锤波的时域形态类似于非快速眼动时期睡眠脑电的特征。因此，他们认为右美托咪定可以用于补偿睡眠缺失，给睡眠带来益处。他们还提出除了右美托咪定，其他麻醉药物及辅助睡眠药物都不会产生生理睡眠这一观点。除此之外，越来越多的证据表明右美托咪定与生理睡眠存在相关性：下丘脑视前区域中的神经元肾上腺素能发生抑制，而视前区域的抑制性输入也是非快速眼动睡眠开始的重要因素；小剂量的右美托咪定即可产生合适的镇静状态，具有对最小听觉或触觉刺激作出反应的能力。

2.5　氯胺酮

氯胺酮是一种非特异性NMDA受体阻断剂，散布在慢δ波中的快γ波活动是用氯胺酮维持全身麻醉的主要脑电特征 。鉴于氯胺酮随着镇静水平的加深，增加脑血流量的同时出现快波活动，不同于其他药物所见的典型麻醉EEG模式，其用于全身麻醉对于脑电深度监测、脑波算法是一大挑战。

2.6　吸入麻醉药

吸入麻醉药的麻醉机制尚不明确，可能涉及细胞膜、多种受体、离子通道与神经递质。在氟烷和地氟醚麻醉期间，研究者们观察到与丙泊酚脑电特征相似的EEG变化 。而这种密切相似性的原因被认为是由GABAA受体诱导多能干细胞的增强引起的 。然而，最近也有研究表明高浓度的七氟醚表现出不同于丙泊酚的快波活动和癫痫样的脑波模式，这可能是其造成麻醉深度指数升高的原因 。 

3 EEG在麻醉药物脑网络作用机制研究中的应用        

人脑具有很多重要的网络属性，具体而言，脑区内部有高度密集的短连接，脑区间存在稀疏的长连接。这种特性可以使人脑实时的在多个系统之间传递消息、有效地组织内外界信息，从而实现在不同功能脑区之间信息的高效交换。网络属性既反映了脑的功能分化和整合的信息交换属性，又反映了人脑对各种刺激的超强自适应能力 。学者们认为脑电复杂性脑网络分析可用于评估患者的麻醉状态 。

利用行为学、功能区毁损、影像学等方法，人们逐步阐明涉及各个功能脑区和皮质下神经递质传递的网络状结构。最近的研究为丙泊酚诱导的大规模α频带同步化提供了合理的脑网络机制 。这种机制主要依赖于增加从皮质及丘脑神经元到抑制中间神经元投射的强度和衰减时间，增强丘脑内在的α波活动，引起丘脑‑皮质α振荡耦合。大量皮质神经元被招募进入这一高度同步的节律活动，这种大规模α活动被认为限制通信并有助于意识的改变。总之，同步α活动可能反映了丙泊酚作用所导致的丘脑皮质环动力学转变。 

4 EEG在麻醉药物影响脑功能连接研究中的应用        

脑功能连接的概念最早出现在EEG研究中。它度量空间上分离的不同脑区间时间上的相关性和功能活动的依赖关系，是描述脑区之间协同工作模式的有效手段之一。目前脑功能连接应用于麻醉药物研究的较少，现有文献研究的药物主要为丙泊酚。见图2。

4.1　丙泊酚对皮质内脑功能连接的影响

有研究表明丙泊酚引起的反应性丧失主要与额叶的连接减少有关 。Ku等 研究发现，在丙泊酚给药后前额至顶叶方向的连接强度优先降低。实际上，早有研究提出意识的丧失与大脑区域之间相互作用的破坏有关 。也有许多研究证实这一点，认为额顶功能连接在意识感知中起着重要作用 。还有其他脑网络分析表明，额叶皮质内网络之间的脱离也是丙泊酚的部分作用原理 。如图3，对成年人使用丙泊酚前后进行脑电监测，通过配对样本t检验发现用药前脑功能连接大于用药后，图4通过功能性磁共振成像发现丙泊酚用药后额叶皮质中的全脑连接性显著下降。

4.2　丙泊酚对丘脑‑脑干‑皮质脑网络连接的影响

对于丘脑‑脑干‑皮质脑网络连接的研究，除了皮质脑电外，往往还要借助深部脑电、脑功能成像等技术。既往文献提出在麻醉状态下，大脑皮质、丘脑和脑干之间的沟通中断被认为是意识改变的基础 。国内也有学者提出随着丙泊酚用药后镇静水平加深，前额叶皮质和丘脑回路之间的功能连接减弱 。Alkire等 假设神经意识网络由脑干、下丘脑和基底皮质调节，其核心是后扣带皮质，其对顶叶皮质、额叶和前扣带皮质等具有重要的投射。他们发现在麻醉状态下，脑干与神经意识网络的连接中断，这进一步证明了脑干在意识改变中的重要作用。一项功能性磁共振成像研究观察到丙泊酚作用后，特异性和非特异性丘脑皮质的功能连接发生差异性变化，特别是在左半球。其中，非特异性丘脑皮质连接的变化可能与意识的丧失和恢复有关 。

4.3　麻醉药物对于网络微观连接状态和神经元集合的影响

Wenzel等 研究了皮质微电路层面上麻醉状态的基本神经特征后发现，对于跨皮质区域处理的信息整合可以通过精细的局部神经活动来改变，局部神经元集合减少可能会导致人进入催眠状态。这意味着意识的丧失主要来自神经活动的不协调。麻醉药物通过降低可辨别网络微观连接以及减少神经元集合来破坏原有大脑的活动模式，进而宏观尺度上的功能连接和信息整合也随之改变。 

5 总结和展望        

过去十年研究者们主要提供了许多关于麻醉药物的脑电频域特征，近年来结合最新的脑电分析技术，人们得以更深入地探讨可能的麻醉药理机制。目前麻醉药物引起意识改变的脑电机制大致分为两类，一种是由慢波耦合快波及大规模的波同步化，干扰原有的信息任务处理，另一种是功能连接减弱，减少信息的相互传递。我们已经详述了迄今为止的麻醉药物脑电的特征，令人感兴趣的是，无论频域、耦合、还是功能连接的改变，都与额叶有直接关系。这可能与额叶掌管运动中枢、视嗅听觉、注意、行为程序制定、记忆及情绪等高级认知活动有关。

人脑是一个高效的复杂网络，不同的麻醉药物会导致网络发生不同的改变。相较于大家熟知的麻醉药物分子细胞机制，复杂脑网络的研究才刚刚起步。麻醉状态下大脑的电生理变化还需要结合更多的分析技术进一步探讨及验证，而研究的最终目的是服务临床。不同麻醉状态下，脑网络拓扑结构发生不同的改变，有些改变（如脑波的频域分析）已被广泛应用于麻醉深度监测仪，但其对于脑区的选择仅限于前额，且对部分药物监测不准确。基于此，全脑脑波波形特征、脑波耦合作用以及脑功能连接的改变等是否可以得出量化的指标和有效的特征去进行麻醉深度管理，以及围手术期神经系统并发症的预测，以便帮助临床麻醉医师做出决策也是我们下一步需要进行探索的方向之一。